EL HÍGADO EN LA EC.
Dra. Adriana Crivelli
Jefa de la Sala de Soporte Nutricional y Enfermedades Malabsortivas.
Hospital San Martín- La Plata.
La enfermedad celíaca (EC) es definida actualmente como una enteropatía crónica del intestino delgado mediada por mecanismos inmunes, precipitada por la exposición al gluten de la dieta, en individuos genéticamente predispuestos 1. Las fracciones solubles del gluten generan fenómenos de respuesta de la inmunidad innata y adaptativa que se relacionan entre sí.
A diferencia de otras enfermedades autoinmunes, en la EC se conoce el factor desencadenante (gluten de la dieta), la asociación genética (HLA- DQ2 o DQ8) y el autoantígeno específico (transglutaminasa tisular). Aunque la enfermedad se define por la lesión del intestino delgado y su concurrente malabsorción, en la actualidad se la reconoce como una enfermedad autoinmune multi-sistémica que puede afectar otros órganos en aproximadamente el 20-30% de los pacientes celíacos 2. El compromiso sistémico puede incluir afecciones de piel, tiroides, páncreas, corazón, músculos, huesos, aparato reproductor, sistema nervioso central y periférico e hígado, entre otros 3.
La EC afecta al 1% de la población. La presentación clínica puede variar desde las formas clásicas, con síndrome de malabsorción, hasta manifestaciones gastrointestinales leves o síntomas extra-intestinales. Otras formas de presentación frecuente son la EC silente, detectada por el estudio serológico de poblaciones de riesgo, o la forma latente diagnosticada por serología positiva pero sin lesión evidente de atrofia en la biopsia de intestino delgado 4.
La EC por sí misma puede causar alteraciones hepáticas, pero también puede modificar el curso clínico de las enfermedades hepáticas crónicas cuando éstas coexisten con la EC. El espectro del compromiso hepático en la EC es muy amplio e incluye enfermedad hepática criptogenética (desde leve a severa), hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis y enfermedad relacionada al virus C 5.
Para Volta y col. 3, dos formas clínicas de daño hepático parecen estar estrictamente relacionados a la EC y podrían distinguirse en términos de su respuesta a la dieta libre de gluten (DLG):
· Enfermedad hepática criptogenética* (levo o severa), potencialmente reversible con la DLG.
* Criptogenética: en las que no se puede identificar una etiología específica.
· Enfermedad hepática autoinmune, generalmente sin respuesta a la DLG.
Sin embargo, para este investigador es difícil establecer, hasta la fecha, si estas dos formas de injuria hepática son entidades definidas, con diferente patogenia, o si son la expresión de un mismo desorden en el que factores genéticos y la duración de la exposición al gluten pueden determinar la severidad y el patrón de la lesión hepática.
Enfermedad hepática criptogenética (hepatitis celíaca).
La hipertransaminasemia (aumento de las enzimas hepáticas) es reportada aproximadamente entre el 11- 40% de los adultos y en el 50% de los niños al momento del diagnóstico de la EC 6-9. Habitualmente el aumento de las enzimas es leve , la mayor parte de las veces a expensas de la alaninaminotransferasa (ALT), con bilirrubina, gammaglutamiltranspeptida (γGT) y fosfatasa alcalina (FAL) normales, y se observan en pacientes con EC clásica. Estas alteraciones se normalizan con la DLG entre los 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento 7, 8. Cuando se realiza una biopsia hepática, el hallazgo más frecuente es el de una hepatitis reactiva inespecífica (hepatitis celíaca), caracterizada por inflamación periportal leve, hiperplasia de células de Kuppfer e infiltración mononuclear, raramente asociados con infiltración grasa leve y fibrosis 6, 10.
La hipertransaminasemia también puede ser la única manifestación de una EC asintomática 11. Así, diferentes autores reportan una prevalencia de EC entre 9 a 11% en pacientes con hipertransaminasemia de origen desconocido 12-14. En el estudio realizado por Volta, se destaca particularmente que no se halló diferencia de prevalencia de EC entre ambos sexos (relación mujer/hombre de 1:1) y que la edad media de los celíacos con hipertransaminasemia fue menor (edad media 28 años) que la observada entre pacientes celíacos sin esta alteración hepática (edad media 39 años), por lo que sugiere que las alteraciones en el hepatograma podrían ser un signo temprano de EC 14.
Los mecanismos patogénicos de la afectación hepática en la EC no son conocidos. La normalización de las enzimas hepáticas con la DLG sugiere una relación causal. La EC cursa con aumento de la permeabilidad intestinal, hecho que también se demostró en pacientes con hipertransaminasemia 7. Este aumento de la permeabilidad intestinal podría aumentar el pasaje de toxinas, antígenos, citoquinas y/o autoanticuerpos a la circulación portal desempeñando algún papel en la injuria hepática 14, 15. Por otra parte, los anticuerpos contra la transglutaminasa tisular (TG-t) que se encuentran en el hígado y otros tejidos extraintestinales, conllevan la posibilidad del rol de una respuesta inmune humoral en la patogenia del daño hepático 5, 16.
Enfermedad hepática autoinmune.
· Cirrosis biliar primaria (CBP).
La asociación entre EC y CBP fue reportada por primera vez en 1978 por Logan17 , quien describió 4 pacientes con diagnóstico simultáneo CBP y EC. Desde entonces, se han realizado múltiples estudios debido a los resultados conflictivos observados en distintos países de Europa, que reportan una prevalencia de EC en pacientes con CBP entre 0% y 11% 18.
Kingham y col. realizaron un estudio durante 12 años, sobre una población de 250.000 individuos , y reportan una prevalencia de CBP de 3% entre 143 pacientes con EC y una prevalencia de EC de 6% en 67 pacientes con CBP 19. Sørensen y col. evaluaron el riesgo de CBP en dos cohortes de pacientes con EC en Dinamarca (1977-1992) y Suecia (1987-1996). En Dinamarca identificaron 896 pacientes con EC que fueron seguidos por un período medio de 9.1 años. Comparado con el número esperado de 0.07, la tasa de incidencia estandarizada fue de 27.6 (IC 95%; 2.9 – 2.5). En la cohorte de Suecia los resultados fueron similares, con una tasa de incidencia estandarizada de 25.1 (IC 95%; 15.7 – 37.9). Los autores concluyen que la CBP se asocia con EC, basándose en que esta asociación se observó en dos cohortes nacionales independientes y durante períodos de tiempo diferentes 20.Estudios más recientes demuestran un aumento de riesgo de CBP en pacientes con EC comparado con la población general. Lawson reporta un riesgo 3 veces mayor 21 y Ludvigsson, reportó que la EC se asocia con un aumento de riesgo para CBP (hazard ratios 10.16; IC 95% 2.61–39.49) y otras hepatopatías 22.
La enfermedad hepática no parece mejorar en pacientes con CBP y EC después de 1 a 2 años de DLG 18, 23, sin embargo el diagnóstico temprano de EC y su tratamiento con DLG puede mejorar los síntomas atribuibles a EC y reducir el riesgo de complicaciones 16, 18. La recomendación es investigar EC en pacientes con diagnóstico de CBP 3, 18, 24.
· Colangitis esclerosante primaria (CEP).
La asociación entre EC y CEP se reportó por primera vez en 1988 25. La prevalencia reportada de EC en pacientes con CEP varía entre 1.6% y 2.6% 18, 26. Tanto la EC como la CEP son enfermedades autoinmunes cuya susceptibilidad está parcialmente determinada por los genes del complejo HLA tipo II. Esta misma molécula es importante en la patogenia de la EC y CEP, por lo que la predisposición genética para enfermedades autoinmunes podría explicar parcialmente esta asociación. La evolución de la enfermedad hepática no parece verse afectada por la DLG 3, 16, 25, 27, 28.
· Hepatitis autoinmune (HAI).
Hacia fines de los años 70 se describieron los primeros casos de asociación de EC y HAI 29. La prevalencia actual de HAI en pacientes con EC está establecida entre el 3% y 6% 29-32 . Por otra parte, los pacientes con EC tienen un riesgo 6 veces mayor de desarrollar una HAI, comparados con la población general 22 . Volta y col.30 realizaron un estudio con 181 pacientes con HAI (157 tipo I y 24 tipo II), el 4.4% (8 pacientes) presentó serología positiva para EC, en seis de los cuales fue asintomática. La DLG no modificó la evolución de la enfermedad hepática aunque ésta es necesaria para mejorar los síntomas de la EC y evitar las complicaciones a largo plazo 33, 34.
Por su parte, Villalta y col.35 estudiaron 47 pacientes consecutivos con HAI y observaron una prevalencia de EC de 6.3.8 %, la cual fue significativamente mayor que la observada en la población general en Italia.
Debido a que la EC es más frecuente en pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunes varios autores recomiendan el screening serológico para EC en todos estos pacientes 3, 16, 18, 24, 32.
Otras causas de compromiso hepático en la EC
· Hígado graso.
Tanto el hígado graso no alcohólico (HGNA) como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) han sido reportados en asociación con la EC. El HGNA afecta al 10% a 24% de la población general 36. La obesidad, que es el mayor factor de riesgo para esta condición, no excluye el diagnóstico de EC, como fue demostrado en el estudio de Murray 33 en el que 27% de los pacientes presentaba al diagnóstico de EC un IMC (índice de masa corporal) mayor a 25 kg/m2. Algunos autores refieren una asociación bien definida entre el hígado graso y la EC. En el estudio realizado por Bardella 37, sobre 54 pacientes con HGNA resistente a la dieta, la prevalencia de EC fue del 3.4% y en el de Lo Iacono 38 (sobre 121 pacientes ) de 3.3%. Luego de 6 meses de DLG las alteraciones del hepatograma se normalizaron en ambos estudios aunque no se refiere si hubo normalización de la histología hepática. Ambos autores enfatizan por lo tanto la necesidad de realizar screening serológico para EC en todos los pacientes con HGNA y alteraciones persistentes del hepatograma. Sin embargo, para otros autores la EC no debería considerarse como una causa de HGNA y sostienen que la asociación es solo coincidencia debido a la alta prevalencia de ambas enfermedades 39.
Enfermedad hepática relacionada al virus C y B.
· Virus C.
Varios estudios han descripto la relación entre la infección por virus de la hepatitis C (HCV) y el desarrollo de EC. Se ha especulado que el virus C podría disparar una intolerancia inmunogénica al gluten en individuos susceptibles. Ruggeri y col. evaluaron 244 pacientes con hepatitis crónica por virus C y 121 con enfermedad hepática HCV negativos. Se diagnosticó EC en el 2% de los pacientes HCV positivos, 0.8% en los HCV negativos y 0.16% de los donantes de sangre (diferencia significativa entre los pacientes HCV positivos y los donantes, p=0.02; OR 12.8; IC 95% 2.4–66) 40. Un hallazgo similar fue reportado por Fine y col. 41, con una prevalencia de EC de1.2% entre 259 pacientes con hepatitis crónica por virus C. Sin embargo, la asociación entre el HCV y la EC no ha podido ser demostrada en otras investigaciones 42.
El tratamiento de la hepatitis C con interferón pegilado en combinación con rivabirina puede exacerbar enfermedades autoinmunes pre-existentes. Ambos medicamentos pueden aumentar la respuesta inmune de células T helper tipo 1. Así, se han reportado casos de activación de EC silente durante el tratamiento con interferón 43-46 , por lo cual algunos autores sugieren que debería descartarse EC antes de iniciar tratamiento con interferón en pacientes con infección crónica por virus C 3, 16, 42, 47.
· Virus B.
Los pacientes con EC pueden tener una predisposición genética para la falta de respuesta a la vacuna contra la hepatitis B. Se ha reportado que el 54% de los niños y el 68% de los adultos con EC no presentaron respuesta a la vacunación estándar, este defecto en la respuesta parecería ligado al HLA DQ2 48, 49. Algunos autores sugieren estudios de seguimiento con grandes muestras para clarificar como, la infección por virus de la hepatitis B, podría afectar la evolución de la EC e identificar estrategias de prevención 50-53.
En nuestro hospital realizamos un estudio en 181 individuos con hepatopatías crónicas entre los cuales se diagnosticaron 13 pacientes con EC. Esto representó el 7.2%, una prevalencia muy alta comparada con la población control (0.7%, p= 0.0000) 54, 55 y similar a la reportada por otros autores 12, 14, 18, 19, 26, 30, 35. En todos los pacientes el diagnóstico de EC fue confirmado por biopsia duodenal presentando atrofia dentro de los grados II- III de Marsh. La mayoría de los pacientes celíacos diagnosticados fueron de sexo femenino (77%). El 84.6% (n= 11) fueron asintomáticos, y solo el 15.4% (n=2) presentaron diarrea crónica como manifestación gastrointestinal.
Hay evidencias actuales respecto a que el diagnóstico y tratamiento de la EC mejoró la evolución de varios pacientes que habían sido listados para trasplante de hígado debido a enfermedad hepática terminal. Kaukinen 56 reportó 4 pacientes con insuficiencia hepática severa, evaluados para trasplante, en quienes se diagnosticó EC. En estos pacientes, la ascitis e ictericia desaparecieron luego de 6 meses de DLG, lo cual mejoró la función hepática y evitó el trasplante en tres. Ojetti por su parte 57 reporta el caso de una paciente con insuficiencia hepática criptogenética severa, en quien se diagnosticó EC en los estudios previos al trasplante hepático. Luego de pocos meses con DLG la paciente recuperó completamente su función hepática. La EC asociada a cirrosis criptogenética también fue descripta en 5 niños. Luego de 1 a 5 años de DLG, se observó una significativa mejoría de la función hepática junto a la normalización de las transaminasas en 3 de los que cumplían la DLG. Los otros dos pacientes, que no adhirieron a la DLG, no mostraron mejoría de la función hepática 58. En estos casos cabe preguntarse con cuanta frecuencia no se diagnostica una EC en pacientes con insuficiencia hepática severa candidatos a trasplante. Stevens 59 propone la realización de screening serológico con ATGt y EmA entre los estudios de rutina que se realizan a los candidatos a trasplante, con lo cual se diagnosticaría a la mayoría de los pacientes; y en los que son sometidos a endoscopías de control, agregar la biopsia de intestino delgado para el diagnósticos de aquellos con serología negativa. También propone el screening en pacientes con hepatopatías menos severa de etiología desconocida.
Otros dos argumentos justificarían el screening de EC en pacientes con hepatopatías severa. El primero, se relaciona con el aumento de riesgo de mortalidad por cirrosis en pacientes celíacos. Peters y col 60, publicaron en 2003 un estudio epidemiológico realizado en Suecia. Identificaron 10.032 pacientes con diagnóstico de EC, y compararon los datos de tasa de mortalidad de estos pacientes con la tasa de la población general sueca. Un total de 828 individuos con EC murieron en el período de estudio. Para todas las causas de mortalidad combinadas, el riesgo de muerte estuvo elevado dos veces en los pacientes celíacos (IC 95%, 1.8-2.1). Para la causa específica de cirrosis, el riesgo de mortalidad estuvo aumentado en 3 veces, con una diferencia significativamente mayor a favor de las mujeres. En el segundo punto , se puede mencionar el recurso económico utilizado en un trasplante hepático, que es infinitamente superior al costo de la serología para diagnóstico de EC, además de la morbimortalidad asociada a un trasplante hepático innecesario 59.
A diferencia de las hepatopatías criptogenéticas, los efectos de la DLG sobre la historia natural de las enfermedades hepáticas autoinmunes no están esclarecidos, sin embargo se considera necesaria para mejorar los síntomas y complicaciones relacionadas a la EC. En general, la mayoría de los estudios refieren que el daño hepático autoinmune no se modifica con la DLG, en contraste con la lesión hepática reversible que se observa en pacientes con EC en quienes la hipertransaminasemia, o en algunos casos la enfermedad hepática terminal como se describió antes, se recupera con la exclusión del gluten 7, 8, 16, 18, 23, 24, 56, 57, 60. El impacto que tiene la atrofia mucosa sobre la absorción de medicamentos, vitaminas liposolubles, micronutrientes y la salud ósea ha sido ampliamente reportado. Se estima que cerca del 40% de los celíacos con diagnóstico reciente tiene osteopenia, el 26% osteoporosis 61, 62 y también aumento en el riesgo de fracturas 63. Por otra parte, el tratamiento de las enfermedades hepáticas autoinmunes se basa fundamentalmente en esteroides. La osteopenia asociada al uso crónico de esteroides está bien documentada. Los esteroides inhiben la formación ósea a través de la supresión de la actividad de los osteoblastos y disminución de la síntesis de colágeno tipo I 64. También pueden generar un balance negativo de calcio debido a la alteración de la absorción y aumento de la calciuria. Los pacientes que reciben al menos 10 mg de prednisona o sus equivalentes, por día, están en riesgo de osteoporosis 65. De esta manera, los pacientes con hepatopatías autoinmunes y EC están doblemente expuestos a presentar severas alteraciones en su DMO. La DLG puede mejorar, aunque raramente normalizar, la DMO en pacientes con diagnóstico de EC en la adultez 66. Por lo expuesto se debería enfatizar el diagnóstico temprano y tratamiento de la EC en pacientes con enfermedades autoinmunes del hígado 3, 16, 18, 24, 32.
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